АННОТИРОВАННЫЙ НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ О РЕЗУЛЬТАТАХ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ РАБОТ, ВЫПОЛНЕННЫХ НА ЭТАПЕ № 1
«Выбор направления исследований»
Соглашение № 8827 от 14 ноября 2012.
Тема: «Разработка нового метода кардиопротекции с помощью гипоксического прекондиционирования»
Исполнитель: Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ «НИИ кардиологии» Со рамн)
Ключевые слова: ишемия, реперфузия, миокард, гипоксическое прекондиционирование.
1. Цель проекта
1.1. Формулировка задачи / проблемы, на решение которой направлен реализованный проект.
Чувствительность ткани миокарда к кислородному голоданию обуславливает необходимость поиска новых методов защиты миокарда от ишемических-реперфузионных повреждений при проведении хирургических вмешательств, проводимых с использованием остановки сердца и искусственного кровообращения. В настоящее время активно развивается направление исследования методов неспецифической защиты миокарда: ишемическое прекондиционирование, адаптация пациентов к гипоксии. Однако эти методики имеют существенные недостатки: тромбоэмболические осложнения, возникновение аритмий и невозможность проведения манипуляции у пациентов с атеросклерозом аорты для ишемического прекондиционирования, длительность и трудоемкость воздействия, невозможность проведения процедур у пациентов с выраженной сердечно-легочной недостаточностью для гипоксических тренировок.
1.2. Формулировка цели реализованного проекта; места и роли проекта и его результатов в решении задачи/проблемы, сформулированной в п. 1.1.
Метод гипоксического прекондиционирования обладает кардиопротекторными свойствами и лишен побочных эффектов, характерных для ишемического прекондицинирования. Вместе с тем, механизмы реализации защитного эффекта гипоксического прекондиционирования остается неизученным. В связи с этим целью работы является исследование рецепторного и молекулярного механизма реализации кардиопротекторного действия гипоксического прекондиционирования и разработка на основе этих знаний нового патофизиологически обоснованного метода защиты миокарда от ишемических-реперфузионных повреждений.
2. Основные результаты этапа проекта
2.1. Краткое описание основных полученных результатов (основные теоретические и экспериментальные результаты, фактические данные, обнаруженные взаимосвязи и закономерности, характеристики созданной научной продукции).
Анализ литературных данных свидетельствует, что большинство работ, посвященных проблеме гипоксического прекондиционирования, выполнено на изолированных кардиомиоцитах. Публикаций по отсроченному гипоксическому прекондиционированию (ГП) in vivo сравнительно немного и только единичные работы посвящены раннему прекондиционированию in vivo. Не ясно, существует ли феномен гипоксического прекондиционирования у человека. В настоящий момент установлено, что ГП ограничивает некроз и апоптоз кардиомиоцитов при длительной гипоксии-реоксигенации. Гипоксическое прекондиционирование улучшает насосную функцию изолированного сердца в реперфузионном периоде. Гипоксическое прекондиционирование снижает интенсивность ПОЛ и улучшает состояние энергетического метаболизма сердца при реперфузии. Установлено, что аденозин является триггером ГП in vitro, не известно, какова роль аденозина в ГП in vivo. Доказано, что NO· является триггером ГП в опытах in vitro и in vivo. Показано, что активные формы кислорода играют триггерную роль в гипоксическом прекондиционировании. Установлено, что ERK1/2 и p38-киназа играют важную роль в отсроченном ГП in vitro. В настоящее время нет убедительных данных об участии ПКС и JNK в позднем ГП. Киназа Akt участвует в раннем гипоксическом прекондиционировании in vitro. Доказано, что КАТФ-каналы и КСа-каналы могут быть триггерами, медиаторами, а, возможно, и конечными эффекторами позднего ГП. При гипоксическом прекондиционировании активируются следующие транскрипционные факторы: HIF-1α, HIF-3α, GATA-4, NFκB. Конечными эффекторами ГП могут быть белки HSP90, GRP78, 14-3-3, Bcl-2, Bcl-xL, BAD, iNOS. Таким образом, аналитический обзор по тематике НИР показал, что существующие в настоящее время в научно-медицинской литературе сведения не позволяют однозначно ответить на вопрос о механизмах реализации адаптивного феномена гипоксического прекондиционирования. Вместе с тем, предполагается, что эти механизмы могут включать в себя активацию опиоидных, аденозиновых и брадикининовых рецепторов, индуцирование NO-синтазы, протеинкиназ (ПКС, р38 МАПК, ERK/2-киназа, PI3-киназа), изменение состояния КАТФ-каналов и MPT-поры, повышение выработки активных форм кислорода и пероксинитрита. Вместе с тем, участие этих систем в реализации кардиопротекторного эффекта гипоксического прекондиционирования остается не доказанным.
Исследование информационных источников по изучаемой проблеме показало, что оптимальным выбором для решения поставленных задач являются экспериментальные исследования, которые проведут на крысах-самцах линии Вистар. Исследование кардиопротекторного эффекта гипоксического прекондиционирования будет проводиться на модели острой 45-минутной коронароокклюзии и 2 часовой реперфузии in vivo с оценкой размера ишемического некроза. О роли регуляторных систем в реализации кардиопротекторного эффекта будут судить по его снижению на фоне применения селективных блокаторов выбранных систем.
Патентные исследований по тематике НИР показали, что в настоящее время отсутствуют патентные источники и данные научно-медицинской литературы, противоречащие патентной чистоте исследования. На основании результатов исследования будет создано 1 изобретение.
2.2. Описание новизны научных результатов.
Результаты этапа работы обладают научной новизной в данной области.
2.3. Сопоставление с результатами аналогичных работ мирового уровня.
Результаты этапа работы сопоставимы с работами аналогичной направленности и отражают мировой уровень исследований в данной области.
3. Назначение и область применения результатов проекта (этапа проекта)
3.1. Описание областей применения полученных результатов (области науки и техники; отрасли промышленности и социальной сферы, в которых могут или уже используются полученные результаты или созданная на их основе инновационная продукция): кардиология, молекулярная и клеточная биология, фармакология.
3.2. Перспективы практического применения и коммерциализации результатов проекта. Результаты могут быть применены для разработки новых методов защиты миокарда от ишемических-реперфузионных повреждений, расширение теоретических знаний о механизмах неспецифической защиты тканей.
3.2.1. Описание направлений практического внедрения полученных результатов или перспектив их использования. Основные направления использования результатов – фармакологические доклинические исследования, теоретические исследования, использование результатов работы в научно-образовательном процессе.
3.2.2. Оценка или прогноз влияния полученных результатов на развитие научно-технических и технологических направлений; на разработку новых технических решений; на изменение структуры производства и потребления товаров и услуг в соответствующих секторах рынка и социальной сферы. Результаты работ позволят повысить уровень разработок в изучаемой области.
3.2.3. Описание ожидаемых социально-экономических и др. эффектов от использования товаров и услуг, созданных на основе полученных результатов (повышение производительности труда, снижение материало- и энергоёмкости производства, уменьшение отрицательного техногенного воздействия на окружающую среду, снижение риска смертности, повышение качества жизни и т.п.). Внедрение результатов работы позволит добиться снижение риска смертности, повышения качества жизни.
3.2.4. Описание существующих или возможных форм коммерциализации полученных результатов: организация производства продукции и/или оказание услуг, в том числе с образованием нового юридического лица или без него; заключение лицензионных договоров, заключение договоров уступки прав на РИД. Либо указывается: «Коммерциализация проектом не предусмотрена». Коммерциализация проектом не предусмотрена.
3.2.5. Описание видов новой и усовершенствованной продукции (услуги), которые могут быть созданы или уже созданы на основе полученных результатов интеллектуальной деятельности (РИД); указание предполагаемых или фактических рынков сбыта. На основе результатов исследования будет создан новый метод защиты миокарда от ишемических-реперфузионных повреждений.
4. Перспективы развития исследований
Краткая информация о перспективах развития выполненного в ходе выполнения проекта исследования.
1) Информация о том, насколько участие в ФЦП способствовало формированию новых исследовательских партнерств. Участвует ли научный коллектив в проектах по 7-й рамочной Программе Евросоюза (с указанием названия проектов и перечня партнеров по ним). Участие в ФЦП способствовало формированию новых исследовательских партнерств. По тематике НИР развивается о сотрудничество с Бристольским Университетом, Великобритания (место основной работы приглашенного руководителя), являющимся мировым лидером разработок в области исследований методов прекондиционирования. В проектах по 7-й рамочной Программе Евросоюза НОЦ не участвует.
2) Краткая информация о проектах научного коллектива по аналогичной тематике. Проекты по тематике, близкой к тематике данного проекта выполнялись коллективом НОЦ в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2008-2012 годы», государственный контракт от «1» августа 2007 г. № 02.512.11.2163
«Разработка на основе каннабиноидов нового лекарственного средства, увеличивающего устойчивость сердца к ишемии и реперфузии»; в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2008-2013 годы», государственный контракт от 12 апреля 2010 г. № 02.740.11.0714 «Рецепторная природа и сигнальный механизм феномена посткондиционирования, индуцированного каннабиноидами».
3) Информация о том, сотрудничество с какими странами и исследовательскими центрами может способствовать наибольшей отдаче для развития в России технологий в области исследования, а также для выхода российской продукции на региональные и глобальные рынки. Дальнейшее сотрудничество Бристольским Университетом (Великобритания) может способствовать наибольшей отдаче для развития в России технологий в области исследования, а также для выхода российской продукции на региональные и глобальные рынки.
5. Опыт закрепления молодых исследователей – участников Проекта (этапа проекта) в области науки, образования и высоких технологий
Закреплены следующие специалисты:
Цибульников Сергей Юрьевич, 1986 г.р., аспирант ГОУ ВПО Томский Государственный педагогический университет был зачислен на постоянное место работы в лабораторию экспериментальной кардиологии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН на должность лаборанта-исследователя, затем переведен на должность младшего научного сотрудника лаборатории экспериментальной кардиологии. При его непосредственном участии удалось получить следующие результаты: проведено исследование литературных источников по проблеме «Методы гипоксического прекондиционирования» (часть аналитического обзора в составе отчета по НИР, методы исследования в составе отчета по НИР, патентные исследования). Полученные результаты соответствуют мировому уровню в области патологической физиологии и фармакологии. По результатам исследований на 2 этапе работ будет опубликована 2 статьи в журналах списка ВАК, сделан 1 доклад на конференции молодых ученых.
Горбунов Александр Сергеевич, 1982 г.р., аспирант ГОУ ВПО Томский Государственный педагогический университет был зачислен на постоянное место работы в лабораторию экспериментальной кардиологии ФГБУ НИИ кардиологии СО РАМН на должность лаборанта-исследователя, затем переведен на должность младшего научного сотрудника. При его непосредственном участии удалось получить следующие результаты: проведено исследование литературных источников по проблеме «Молекулярные механизмы защитного эффекта гипоксического прекондиционирования» (часть аналитического обзора в составе отчета по НИР). Полученные результаты соответствуют мировому уровню в области патологической физиологии и фармакологии. По результатам исследований будет опубликована 1 статья в журналах списка ВАК, сделан 1 доклад на конференции молодых ученых.
Семенцов Андрей Сергеевич, 1986 г.р., студент Национального Исследовательского Томского Государственного университета был зачислен на постоянное место работы в лабораторию экспериментальной кардиологии ФГБУ НИИ кардиологии СО РАМН на должность лаборанта-исследователя. При его непосредственном участии удалось получить следующие результаты: обнаружен кардиопротекторный эффект раннего и отсроченного гипоксического прекондиционирования, обнаружен антиаритмический эффект раннего гипоксического прекондиционирования. Полученные результаты соответствуют мировому уровню в области патологической физиологии и фармакологии. По результатам исследований будет опубликована 1 статья в журнале списка ВАК, сделан 1 доклад на студенческой конференции.
6. Вклад приглашенного руководителя в проект (этап проекта)
Приглашенный руководитель проекта Халиулин Игорь Германович представляет одну из ведущих научных школ мира – Бристольский университет. Игорь Германович с 1995 года занимается проблемами повышения адаптационной устойчивости миокарда к ишемическим-реперфузионным повреждениям, его работы являются одними из лидирующих в мире по данной тематике. Сотрудничество с этим ученым приносит большую пользу для развития науки в регионах России. Благодаря успешному сотрудничеству с Игорем Германовичем, коллективом заявителей проведена теоретическая проработка вопроса по теме данного проекта, были успешно проведены предварительные исследования, по материалам которых опубликованы 4 совместные статьи в ведущих Российских журналах. Привлечение приглашаемого иностранного исследователя в качестве руководителя проекта повысило научный и методический уровень выполнения работ, на 2 этапе работ позволит представить полученные результаты для публикации в зарубежных высокорейтинговых журналах. Проведение научных семинаров привлечет внимание к научным разработкам в данной области молодых исследователей, студентов и аспирантов.
Ответственный исполнитель работ по проекту,
заведующий лабораторией экспериментальной
кардиологии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН ______________ Л. Н. Маслов
Руководитель организации-исполнителя
директор ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН ______________ Р.С. Карпов
25 декабря 2012 г.
М.П.