Работами последних 20 лет ученые лаборатории экспериментальной кардиологии НИИ кардиологии Томского НИМЦ исследовали участие опиоидной системы – эндогенных опиоидных пептидов, их рецепторов на мембранах кардиомиоцитов и других органов – а так же сопряженных с активацией опиоидных рецепторов внутриклеточных сигнальных механизмов в защите миокарда при ишемии-реперфузии в условиях адаптации к неспецифическим воздействиям – краткосрочной или длительной гипоксии, стрессу.
На основе этих знаний разработана стратегия защиты миокарда, основанная на протекторном действии агонистов опиоидных рецепторов, предложен ряд препаратов опиоидного ряда для дальнейшего исследования их эффективности в клинике. Однако недавние исследования показали снижение эффективности адаптации к краткосрочной и длительной гипоксии у крыс с метаболическим синдромом. Неизвестно, будет ли наличие у пациентов метаболических нарушений препятствовать действию опиоидов на миокард.
Исследования, проведенные в 2023 году по гранту РНФ (руководитель - ведущий научный сотрудник лаборатории экспериментальной кардиологии, доктор мед. наук Н.В. Нарыжная) показали, что экспериментальный метаболический синдром снижает выраженность инфаркт-лимитирующего и положительного инотропного эффекта адаптации к хронической непрерывной гипоксии у крыс. Следует отметить, что для оценки сократительной функции сердца в этом исследовании использовали новый аппарат для ультразвукового исследования у крыс Vevo3100 LT (VisualSonics, Торонто, Канада) с датчиком MX201 (VisualSonics, Торонто, Канада) c базовой частотой 12,5 МГц. Указанные параметры позволяют исследовать сократимость миокарда крысы с той же точностью, что и в клиническим исследовании у человека, учитывая, что ЧСС крысы достигает 350-400 ударов в минуту (Рисунок 1).
Рисунок 1. Репрезентативные эхокардиограммы миокарда крыс при адаптации к хронической нормобарической гипоксии (ХНГ) при метаболическом синдроме (МС)
Работами, проведенными в рамках гранта, установлено, что патофизиологическим механизмом нарушения эффективности адаптации при метаболическом синдроме является снижение уровня опиоидных пептидов в плазме крови и ткани миокарда (Рисунок 2). Однако неэффективность адаптационной кардиопротекции не связана с нарушением синалинга протеинкиназы С, индуцибельной NO-синтазы или экспрессией опиоидных рецепторов. То есть сигнальный механизм опиоидов внутри клетки при метаболическом синдроме остается цел. Было выявлено, что у крыс при метаболическом синдроме сохраняется инфаркт-лимитирующая эффективность дельторфина-II. Таким образом, удалось доказать, что дельта-2 опиоидные рецепторы являются перспективной мишенью для создания новых кардиопротекторных препаратов для защиты миокарда при реперфузии не только для особей с нормальным метаболизмом, но и при наличии метаболического синдрома.
Рисунок 2. Корреляционная взаимосвязь между повреждением миокарда (выброс КФК-МБ) и уровнем эндоморфина-2 в ткани миокарда.
Другим направлением исследований по проекту является выявление принципиальной возможности имитации эффекта хронической гипоксии путем активации КАТФ-каналов или донации оксида азота. Эти исследования показали, что однократное применение активатора КАТФ-каналов или донора оксида азота имеют выраженный инфаркт-лимитирующий эффект. Однако, если эти соединения применяли хронически, имитируя длительную гипоксическую нагрузку, то кардиопротекция не развивалась. Механизмы этого явления предстоит изучить в будущих исследованиях.
- Исследование поддержано грантом РНФ № 22-15-00048.